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HAP Intensivmedizin Oktober 2022 Pneumologie SÜP

Einfluss von NK Zell Effektor Polymorphismen auf den Krankheitsverlauf von Patient:innen mit schwerem COVID-19

Titel der Studie: NK cell effector polymorphisms and disease progression in patients with severe COVID-19

Einfluss von NK Zell Effektor Polymorphismen auf den Krankheitsverlauf von Patient:innen mit schwerem COVID-19

Was wird untersucht?

Genetische Polymorphismen relevanter Effektorproteine Natürlicher Killerzellen (NK Zellen) können den Erkrankungsverlauf verschiedener Tumorerkrankungen und Virusinfektionen wesentlich beeinflussen. 1–4 Killer-Cell Immunoglobulin-like Rezeptoren (KIR) bilden ein NK Zell spezifisches polymorphes Rezeptorsystem, das die individuelle Aktivität von NK Zellen durch Interaktion mit HLA-Zielantigenen maßgeblich steuert. 5,6 Unsere Arbeitsgruppe konnte zuletzt zeigen, dass die individuelle KIR/HLA Konstellation, die generelle Wirksamkeit einer Rituximab-Therapie, die auf einer Aktivierung von NK Zellen beruht relevant beeinflusst. 7 Bislang unveröffentlichte Analysen unserer Gruppe lassen außerdem eine Assoziation weiterer NK Zell Effektor-Polymorphismen (Perforin1, Granzym B, FAS-Ligand) in diesem Zusammenhang vermuten. Mehrere Studien inklusive einer weiteren Arbeit unserer Gruppe deuten auf eine Assoziation von KIR-Polymorphismen mit dem Verlauf von COVID-19 hin. 8–10 Die beantragten Bioproben sollen daher hinsichtlich der beschriebenen genetischen Polymorphismen (KIR, KIR-Ligand, Perforin1, GranzymB und FAS-Ligand) typisiert und Outcomeassoziationen untersucht werden.

Literatur

1 Béziat V, Liu LL, Malmberg JA, et al. NK cell responses to cytomegalovirus infection lead to stable imprints in the human KIR repertoire and involve activating KIRs. Blood 2013. DOI:10.1182/blood-2012-10-459545.

2 Martin MP, Gao X, Lee JH, et al. Epistatic interaction between KIR3DS1 and HLA-B delays the progression to AIDS. Nat Genet 2002. DOI:10.1038/ng934.

3 Venstrom JM, Pittari G, Gooley TA, et al. HLA-C-dependent prevention of leukemia relapse by donor activating KIR2DS1. New England Journal of Medicine 2012. DOI:10.1056/NEJMoa1200503.

4 Björkström NK, Strunz B, Ljunggren HG. Natural killer cells in antiviral immunity. Nat Rev Immunol. 2022; 22. DOI:10.1038/s41577-021-00558-3.

5 Kärre K. Natural killer cell recognition of missing self. Nat Immunol 2008. DOI:10.1038/ni0508-477.

6 Ljunggren HG, Kärre K. In search of the ‘missing self’: MHC molecules and NK cell recognition. Immunol Today 1990. DOI:10.1016/0167-5699(90)90097-S.

7 Kaddu-Mulindwa D, Altmann B, Robrecht S, et al. KIR2DS1–HLA-C status as a predictive marker for benefit from rituximab: a post-hoc analysis of the RICOVER-60 and CLL8 trials. Lancet Haematol 2022; 9: e133–42.

8 Lesan V, Bewarder M, Metz C, et al. Killer immunoglobulin-like receptor 2DS5 is associated with recovery from coronavirus disease 2019. Intensive Care Med Exp 2021; 9. DOI:10.1186/s40635-021-00409-4.

9 Beksac M, Akin HY, Gencer-Oncul EB, et al. A model integrating Killer Immunoglobulin-like Receptor (KIR) haplotypes for risk prediction of COVID-19 clinical disease severity. Immunogenetics 2021; 73. DOI:10.1007/s00251-021-01227-4.

10 Hajeer A, Jawdat D, Massadeh S, et al. Association of KIR gene polymorphisms with COVID-19 disease. Clinical Immunology 2022; 234: 108911.

Antragsteller: Dr. med. Torben Rixecker, Pneumologie, Allergologie, Beatmungs- und Umweltmedizin Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg

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Juli 2021 Pneumologie POP

Symptompersistenz, funktionelle und inflammatorische Charakterisierung von Patient:innen nach einer SARS-CoV-2 Infektion oder COVID-19 Erkrankung in einer multizentrischen, populationsbasierten Kohorte in Deutschland

Titel der Studie: symptom persistence, functional and inflammatory characteristics of patients after SARS-CoV-2 infection or COVID-19 disease in a multi-center, population-based cohort in Germany

Symptompersistenz, funktionelle und inflammatorische Charakterisierung von Patient:innen nach einer SARS-CoV-2 Infektion oder COVID-19 Erkrankung in einer multizentrischen, populationsbasierten Kohorte in Deutschland

Was wird untersucht?

Eine Infektion mit dem Coronavirus SARS-CoV-2 kann unterschiedlich schwer verlaufen. Das Spektrum reicht von schweren Verläufen, die eine Krankenhausbehandlung oder sogar künstliche Beatmung notwendig machen, bis hin zu leichten, teilweise sogar asymptomatischen Verläufen. Das Auftreten von Beschwerden nach der akuten Phase der Erkrankung, was inzwischen als Post-COVID oder Long-COVID bezeichnet wird, tritt unabhängig von der initialen Erkrankungsschwere auf. In dieser Auswertung soll das Post-COVID-Syndrom in seiner Intensität und Häufigkeit in der deutschen Bevölkerung genauer beschrieben werden.

Antragsteller: Prof. Dr. Thomas  Bahmer, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Innere Medizin I, Kiel

Fachbereich: Juli 2021, Pneumologie, POP

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HAP März 2022 Pneumologie

Charakterisierung der molekularen Signatur von COVID-19 Patient:innen unter immunmodulatorischer Therapie mit Dexamethason oder Baricitinib

Titel der Studie: Molecular Phenotypes of COVID-19 Patients undergoing immunomodulatory treatment with Dexamethasone or Baricitinib

Charakterisierung der molekularen Signatur von COVID-19 Patient:innen unter immunmodulatorischer Therapie mit Dexamethason oder Baricitinib

Was wird untersucht?

In der ersten Welle der COVID-19 Pandemie standen keine COVID-19 spezifischen Therapieoptionen zur Verfügung. Proben Therapie-naiver Patient:innen wurden im Rahmen der Pa-COVID-19-Studie mittels verschiedener Analysemethoden (Einzelzellanalyse, Massenzytometrie) untersucht. Dabei zeigten sich je nach Krankheitsschwere und -verlauf spezifische molekulare Signaturen. Die Behandlung von COVID-19 mit Dexamethason zeigt bei sauerstoffpflichtigen Patient:innen einen Überlebensvorteil. Baricitinib scheint die Notwendigkeit zur invasiven Beatmung und Sterblichkeit zu reduzieren. Beide Wirkstoffe werden aktuell in der stationären Therapie empfohlen. Die Wirkmechanismen bei COVID-19, insbesondere von Dexamethason, sind wenig erforscht. Ziel des Projektes ist den klinisch relevanten Effekt der Behandlung auf molekularer Ebene zu verstehen. Mit diesen Daten könnten sich neue Therapieansätze ergeben und Patient:innen mit Risiko für Nichtansprechen auf eine Therapie frühzeitig identifiziert werden.

Antragsteller: PD Dr. Florian Kurth, Charité-Universitätsmedizin, Medizinische Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie, Berlin

Fachbereich: HAP, März 2022, Pneumologie

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HAP Infektiologie März 2022 Pneumologie

Beschreibung von klinischen Kurz- und Langzeitendpunkten von hospitalisierten Patient:innen mit ambulant erworbener SARS-CoV-2-Pneumonie versus nicht-SARS-CoV-2-Pneumonie

Titel der Studie: Determination of clinical short and long-term outcomes in hospitalized patients with community-acquired SARS-CoV-2 versus non-SARS-CoV-2 pneumonia

Beschreibung von klinischen Kurz- und Langzeitendpunkten von hospitalisierten Patient:innen mit ambulant erworbener SARS-CoV-2-Pneumonie versus nicht-SARS-CoV-2-Pneumonie

Was wird untersucht?

Verlauf und Ausgang von SARS-CoV-2-Pneumonie unterscheiden sich von ambulant erworbenen Pneumonien (CAP) anderer Ursache, jedoch liegen kaum vergleichende Studien vor. Vorherigen Studien zufolge haben hospitalisierte Patient:innen mit einer SARS-CoV-2-Pneumonie eine höhere Sterblichkeit und bedürfen einer längeren stationären Behandlung als Patient:innen mit nicht-SARS-CoV-2-CAP, obwohl letztere bei Aufnahme meist schwerer erkrankt sind und häufiger einer Behandlung auf Intensivstation bedürfen. Scores zur Risikobewertung von Patient:innen mit CAP ermitteln unzureichend den Schweregrad einer COVID-19-Erkrankung. Unter Einbeziehung von Daten aus multizentrischen Studien zu Patient:innen mit CAP und COVID-19 sollen kurz- und langfristige Endpunkte wie 28-Tage-Mortalität, beatmungsfreie Tage und Lebensqualität beider Kollektive vergleichend untersucht und Prädiktoren für diese Endpunkte analysiert werden. Auf diese Weise sollen Ansätze zur Risikostratifizierung von Patient:innen mit SARS-CoV-2-Pneumonie unterstützt werden.

Antragssteller: Dr. Fridolin Steinbeis, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie, Berlin

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HAP Oktober 2021 Pneumologie

Chronischer Lungenschaden nach akuter COVID-19 Erkrankung

Titel der Studie: Chronic lung injury due to COVID-19

Chronischer Lungenschaden nach akuter COVID-19 Erkrankung

Was wird untersucht?

Die Lunge ist das bei COVID-19 am stärksten betroffene Organ. SARS-CoV-2 löst im Lungengewebe eine starke Entzündungsreaktion aus. Diese Entzündungsreaktion kann während der akuten Erkrankung so stark sein, dass dauerhafte Schäden am Lungengewebe und am Stützgewebe der Lunge entstehen. Das Projekt soll untersuchen, inwiefern mittels der Lungenfunktionsuntersuchung nachweisbare Einschränkungen der Lungenfunktion in der Zeit nach der akuten Infektion bestehen. Ferner soll untersucht werden, bei welchen Patienten oder bei Bestehen welcher zusätzlicher Faktoren ein chronischer Lungenschaden gehäuft auftritt. Auch soll untersucht werden, ob sich nach längerer Nachbeobachtungszeit diese Lungenschäden wieder bessern oder nicht.

 

Antragsteller: Dr. Thomas Zoller, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Centrum Innere Medizin und Dermatologie, Berlin

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HAP Pneumologie September 2021

Vorhersagekraft der mitochondrialen Funktion für den Verlauf einer Covid-19 Erkrankung

Titel der Studie: Mitochondrial function as predictor for the course of Covid-19

Vorhersagekraft der mitochondrialen Funktion für den Verlauf einer Covid-19 Erkrankung

Was wird untersucht?

Mitochondrien spielen eine entscheidende Rolle im Energiestoffwechsel und bei zellulären Signaltransduktionsprozessen von Immunzellen. Mitochondrien können insbesondere die Aktivierung, Proliferation und Differenzierung von Immunzellen regulieren. Mitochondrien und eine mitochondriale Fehlfunktion kann somit die Immunantwort, sowohl im Sinne einer verminderten als auch überschießenden Immunantwort beeinflussen. Ziel der geplanten Studie ist es, die Auswirkung einer mitochondrialen (Fehl-) Funktion bei einer Covid-19 Erkrankung zu untersuchen und möglicherweise bestimmte mitochondriale Marker als Prädiktoren für einen schweren Verlauf der Erkrankung und Entstehung eines Post-Covid-Syndroms zu identifizieren. Besonderer Schwerpunkt soll hierbei die Analyse der mitochondrialen Funktion in Bezug auf den zellulären Stoffwechsel (SCENITH), die mitochondriale Dynamik, Qualitätskontrolle, Biogenese und Freisetzung von Sauerstoffspezies liegen. Durch die Ergebnisse der geplanten Studie erhoffen wir uns ein besseres Verständnis der Covid-19 Erkrankung und die Identifikation von möglichen Frühmarkern für einen schweren Verlauf. 

 

Antragsteller: Prof. Dr. Werner Seeger, Medizinische Klinik II, Pneumologie und Intensivmedizin, Justus-Liebig-Universität Gießen

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HAP Pneumologie September 2021

Langzeitbeobachtung von Signalkaskaden in Patient:innen mit schweren und kritischen COVID-19-Erkrankungen

Titel der Studie: Longitudinal assessment of proteome, protein translation and phosphokinome in patients with severe and critical COVID-19

Langzeitbeobachtung von Signalkaskaden in Patient:innen mit schweren und kritischen COVID-19-Erkrankungen

Was wird untersucht?

Ein Rückgang und Funktionsbeeinträchtigung der allgemeinen Proteinherstellung in den Zellen durch eine Virusinfektion und eine unzureichende chemische Reaktion, gehen häufig mit einer Aktivierung ungünstiger Stressreaktionsmechanismen im Körper einher. Andererseits können die Zellen Mechanismen so anpassen, dass es auch zu einer selektiven mRNA-Herstellung kommen kann, die für Erhaltungs-, Reparatur- und Überlebensmechanismen der Zellen von entscheidender Bedeutung sind. Wir stellen die Hypothese auf, dass eine fehlerhafte Neuprogrammierung der Proteinherstellung, Funktionsbeeinträchtigungen und Veränderungen in den Zellen während einer SARS-CoV-2-Infektion die normale Proteinfunktion und Proteinumsatz beeinträchtigen und damit die Zell- und Gewebefunktion schädigen. Wir gehen insbesondere davon aus, dass diese molekularen Merkmale eine Rolle bei dem Gasaustausch in der Lunge, der Aktivierung der Blutgerinnung, vor allem bei Komplikationen wie einer Blutgerinnselbildung nach einer SARS-CoV-2-Infektion, der gestörten Heilung von Lungenverletzungen und dem schädlichen Umbau der Lunge, z. B. durch Narbenbildung des Lungengewebes, spielen. Wir schlagen daher vor, diese anpassenden Mechanismen und schädlichen Vorgänge zu identifizieren, wodurch eine gezielte Förderung gewünschter Prozesse und eine Hemmung von destruktiven Entwicklungen bei einer SARS-CoV-2-Infektion ermöglicht werden könnten.

Antragsteller: Dr. Dr. István Vadász, Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum Gießen und Marburg

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Epidemiologie und Public Health HNO Juni 2021 Kardiologie Neurologie Pneumologie POP Psychische Gesundheit

Fatigue nach SARS-CoV-2 Infektion: Was führt dazu, was geht damit einher?

Fatigue nach SARS-CoV-2 Infektion: Was führt dazu, was geht damit einher?

Titel der Studie: Fatigue after SARS-CoV-2 infection: what leads to it, what accompanies it?

Was wird untersucht? 

Fatigue beschreibt eine „signifikante Müdigkeit, erschöpfte Kraftreserven oder erhöhtes Ruhebedürfnis, unverhältnismäßig zu allen kürzlich vorangegangenen Anstrengungen“. Dieses Symptom stellt nach aktuellem Wissen das mit Abstand häufigste anhaltende Symptom nach abgelaufener SARS-CoV-2 Infektion und COVID-19 Erkrankung dar (Post-COVID-Fatigue). Diese Studie untersucht Zusammenhänge zwischen diesem Symptom und möglichen Auslösern, in dem Daten aus der Zeit vor der Infektion, Ablauf der akuten Infektion und aktuell erhobene Blutparameter in die Analysen aufgenommen werden. Weiter wird untersucht, mit welchen weiteren –parallel bestehenden- Problemen Fatigue gehäuft einhergeht. Die Studie kann Hinweise für die frühzeitige Definition von Risikopersonen für Post-COVID-Fatigue liefern und damit eine effektive Impfpriorisierung unterstützen. Weiter können die Ergebnisse zur Entwicklung von Therapiestrategien gegen Post-COVID-Fatigue verwendet werden.

Antragsteller: Prof. Dr. med. Walter Maetzler, FOSA Neurologie, UKSH Kiel

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HAP Mai 2021 Pneumologie POP

Einzellanalyse und Long COVID Vorhersagesoftware

Einzellanalyse und Long COVID Vorhersagesoftware

Titel der Studie: Single Cell Sequencing Interpreter and long COVID Predictor Tool (SILVer)

Was wird untersucht? 

Aus der Corona-Pandemie ist eine vorab nicht vorhersehbare Dimension an Patienten mit anhaltenden Symptomen hervor gegangen (Long COVID). Die Symptomantik ist nicht auf einzelne Organgruppen beschränkt und kann die Lunge, das Herz-/ Kreislaufsystem aber auch Nieren und das Nervensystem beeinträchtigen. Erste Hinweise existieren, die eine bestehende chronische Lungenerkrankung (z.B. Asthma) als Risikofaktor für Long COVID nahelegen. Allerdings sind die genauen Mechanismen sowie sich daraus ableitende Interventionsmassnahmen nicht ausreichend untersucht. Die Atemwegsschleimhaut stellt nicht nur eine Barrierefunktion dar, sondern spiegelt auch das zelluläre, immunologische Milieu der Atemwege wider. Unser Forschungsansatz bedient sich dieser Situation um in Patienten, die eine Corona-Infektion durchlebt haben, Änderungen der Schleimhautzusammensetzung zu identifizieren. Hierzu kommen hochauflösende Einzellzellanalysen (inkl. künstlicher Intelligenz) zum Einsatz, deren Signaturen als Vorhersagegrundlage für die Schwere der Corona-Langzeitverläufe dienen wird.

Antragsteller: 

Dr. rer. nat. Markus Weckmann Sektion Pädiatrische Pneumologie und Allergologie, Universitätskinderklinik Lübeck

Fachbereich: HAP, Mai 2021, Pneumologie, POP

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Mai 2021 Pneumologie POP

Untersuchung möglicher Einschränkungen der Lungenfunktion nach unterschiedlich schwer verlaufenden Coronavirusinfektionen

Untersuchung möglicher Einschränkungen der Lungenfunktion nach unterschiedlich schwer verlaufenden Coronavirusinfektionen

Titel der Studie: Pulmonary Functional Residuals and Small Airway Dysfunction after SARS-CoV-2 Infections with Different Severity Levels

Was wird untersucht? 

Das Coronavirus vermehrt sich nach der Infektion zunächst in den oberen und unteren Atemwegen. Husten, Luftnot und eingeschränkte körperliche Belastbarkeit gehören zu den häufigsten Symptomen in der akuten Erkrankungsphase. Einige Patienten klagen auch viele Monate nach der Infektion noch über Luftnot und verminderte Belastbarkeit. Mit den gängigen Untersuchungsmethoden der Lungenfunktion lassen sich oft nur geringe oder gar keine Veränderungen nachweisen. Bei den Patienten in der populationsbasierten Kohortenplattform wurde neben den gängigen Lungenfunktionsuntersuchungen auch neuere Techniken angewendet, mit denen man die Funktion der kleinen Atemwege und die Atemwegsentzündung messen kann. Eines der Ziele dieser Auswertung ist es, die Lungenfunktionstechnik herauszufinden, mit der man die von den Patienten beschriebene Symptomatik am besten messen und quantifizieren kann.

Antragsteller: Prof. Dr. Thomas Bahmer, UKSH Kiel, Innere Medizin I

Fachbereich: Mai 2021, Pneumologie, POP