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Dezember 2022 Epidemiologie und Public Health HAP POP SÜP

Probenanalyse für die Post COVID Forschung in NAPKON (SAPCRiN)

Titel der Studie: Sample Analysis for Post COVID Research in NAPKON (SAPCRiN)

Probenanalyse für die Post COVID Forschung in NAPKON (SAPCRiN)

Was wird untersucht?

Mit seinem umfassenden klinischen Datensatz, Bildern und hochwertigen Bioproben sowie der Längsschnittuntersuchung, die in den nächsten 2-3 Jahren fortgesetzt werden soll, bietet NAPKON eine einzigartige Grundlage, um Häufigkeit, Schweregrad und unterschiedliche Phänotypen des Post-COVID Syndroms (PCS) in der Bevölkerung zu untersuchen und langfristige klinische Verläufe von PCS zu identifizieren. Ein Teil der hochwertigen Bioproben und/oder deren Derivate, die in den drei NAPKON-Kohorten gesammelt wurden, werden 2021 für verschiedene Bioprobenanalysen verwendet. Diese umfassen genomische, epigenomische, transkriptomische, proteomische und metabolomische Signaturen, die den Verlauf und das Ergebnis der akuten und postakuten COVID-19 Erkrankung vorhersagen können. SAPCRIN wird in diesem Zusammenhang zum einen die bereits erhobenen molekularen Daten analysieren, zum anderen mittels molekularer Analysen neue longitudinale Daten generieren und diese Datensets nutzen, um Erkenntnisse auf molekularer Ebene zu PCS zu gewinnen. Diese Erkenntnisse werden wichtige Hinweise auf pathopysiologische Mechanismen von Long COVID geben und können somit Grundlage für diagnostische und therapeutische Ansätze sein.

Antragstellerin: Dr. Gabriele Anton, Instut für Epidemiologie, Helmholtz Munich, München

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Anästhesiologie HAP Klinische Forschung Oktober 2022 POP SÜP

Biomarker-gestützte Prädiktion Neurokognitiver Defizite zur Prognoseabschätzung bei Patient:innen mit SARS-Cov-2 (NeDeCov)

Titel der Studie: Biomarker-based prediction of Neurocognitive Deficits for assessment of prognosis in patients with SARS-Cov-2 (NeDeCov)

Biomarker-gestützte Prädiktion Neurokognitiver Defizite zur Prognoseabschätzung bei Patient:innen mit SARS-Cov-2 (NeDeCov)

Was wird untersucht?

Das Projekt NeDeCov will Biomarker zur Risikostratifizierung und Prognoseabschätzung etablieren, die für Entscheidungen zur Ressourcenplanung, Therapieintensität und Therapiezieländerung sowie Organisation von Rehabilitation und poststationärer Versorgung hilfreich sein können. In einer multizentrischen Observationsstudie untersuchten wir 80 Patient:innen longitudinal und prospektiv hinsichtlich neurokognitiver Defizitebei nachgewiesener COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit ähnlich schwerer allgemein-internistischer Erkrankung (EthikvotumLMU 20-336 vom 15.04.2020). In unseren Datenwieauch in denen anderer Arbeitsgruppen (z.B. Alzheimer’s Dement. 2022;18:899–910) zeigen sich bei den Covid-Erkrankten mit neurologischer Schädigung spezifische Musterim Vergleichzu Patient:innen der Kontrollgruppe. Die Biomarkerkorrelierenmit klinischem Bild (u.a. Delir, Koma) und Outcome (Mortalität, Morbidität). Bisher nicht untersucht sind der longitudinale Verlaufund die Assoziation mit apparativen Untersuchungen, die innerhalb der hochauflösenden Plattform (HAP) des Nationalen Pandemie Kohorten Netz (NAPKON) vorliegen.

Antragsteller: PD Dr. Thomas Saller, Klinik für Anaesthesiologie, LMU Klinikum, München

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HAP Intensivmedizin Oktober 2022 Pneumologie SÜP

Einfluss von NK Zell Effektor Polymorphismen auf den Krankheitsverlauf von Patient:innen mit schwerem COVID-19

Titel der Studie: NK cell effector polymorphisms and disease progression in patients with severe COVID-19

Einfluss von NK Zell Effektor Polymorphismen auf den Krankheitsverlauf von Patient:innen mit schwerem COVID-19

Was wird untersucht?

Genetische Polymorphismen relevanter Effektorproteine Natürlicher Killerzellen (NK Zellen) können den Erkrankungsverlauf verschiedener Tumorerkrankungen und Virusinfektionen wesentlich beeinflussen. 1–4 Killer-Cell Immunoglobulin-like Rezeptoren (KIR) bilden ein NK Zell spezifisches polymorphes Rezeptorsystem, das die individuelle Aktivität von NK Zellen durch Interaktion mit HLA-Zielantigenen maßgeblich steuert. 5,6 Unsere Arbeitsgruppe konnte zuletzt zeigen, dass die individuelle KIR/HLA Konstellation, die generelle Wirksamkeit einer Rituximab-Therapie, die auf einer Aktivierung von NK Zellen beruht relevant beeinflusst. 7 Bislang unveröffentlichte Analysen unserer Gruppe lassen außerdem eine Assoziation weiterer NK Zell Effektor-Polymorphismen (Perforin1, Granzym B, FAS-Ligand) in diesem Zusammenhang vermuten. Mehrere Studien inklusive einer weiteren Arbeit unserer Gruppe deuten auf eine Assoziation von KIR-Polymorphismen mit dem Verlauf von COVID-19 hin. 8–10 Die beantragten Bioproben sollen daher hinsichtlich der beschriebenen genetischen Polymorphismen (KIR, KIR-Ligand, Perforin1, GranzymB und FAS-Ligand) typisiert und Outcomeassoziationen untersucht werden.

Literatur

1 Béziat V, Liu LL, Malmberg JA, et al. NK cell responses to cytomegalovirus infection lead to stable imprints in the human KIR repertoire and involve activating KIRs. Blood 2013. DOI:10.1182/blood-2012-10-459545.

2 Martin MP, Gao X, Lee JH, et al. Epistatic interaction between KIR3DS1 and HLA-B delays the progression to AIDS. Nat Genet 2002. DOI:10.1038/ng934.

3 Venstrom JM, Pittari G, Gooley TA, et al. HLA-C-dependent prevention of leukemia relapse by donor activating KIR2DS1. New England Journal of Medicine 2012. DOI:10.1056/NEJMoa1200503.

4 Björkström NK, Strunz B, Ljunggren HG. Natural killer cells in antiviral immunity. Nat Rev Immunol. 2022; 22. DOI:10.1038/s41577-021-00558-3.

5 Kärre K. Natural killer cell recognition of missing self. Nat Immunol 2008. DOI:10.1038/ni0508-477.

6 Ljunggren HG, Kärre K. In search of the ‘missing self’: MHC molecules and NK cell recognition. Immunol Today 1990. DOI:10.1016/0167-5699(90)90097-S.

7 Kaddu-Mulindwa D, Altmann B, Robrecht S, et al. KIR2DS1–HLA-C status as a predictive marker for benefit from rituximab: a post-hoc analysis of the RICOVER-60 and CLL8 trials. Lancet Haematol 2022; 9: e133–42.

8 Lesan V, Bewarder M, Metz C, et al. Killer immunoglobulin-like receptor 2DS5 is associated with recovery from coronavirus disease 2019. Intensive Care Med Exp 2021; 9. DOI:10.1186/s40635-021-00409-4.

9 Beksac M, Akin HY, Gencer-Oncul EB, et al. A model integrating Killer Immunoglobulin-like Receptor (KIR) haplotypes for risk prediction of COVID-19 clinical disease severity. Immunogenetics 2021; 73. DOI:10.1007/s00251-021-01227-4.

10 Hajeer A, Jawdat D, Massadeh S, et al. Association of KIR gene polymorphisms with COVID-19 disease. Clinical Immunology 2022; 234: 108911.

Antragsteller: Dr. med. Torben Rixecker, Pneumologie, Allergologie, Beatmungs- und Umweltmedizin Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg

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HAP Infektiologie November 2021 SÜP

Geschlechtsunterschiede in der Symptomatik und Wahrnehmung von COVID-19

Titel der Studie: Gender differences in symptoms and perception of COVID-19

Geschlechtsunterschiwde in der Symptomatik und Wahrnehmung von COVID-19

Was wird untersucht?

Geschlechtsunterschiede in Verlauf von COVID-19 sind gut dokumentiert. Auch bei vielen anderen Krankheitsbildern wurden Geschlechtsunterschiede in der klinischen Präsentation beobachtet. Ein prominentes Beispiel ist der Herzinfarkt, in dessen Rahmen atypische Symptome bei Frauen häufiger auftreten als bei Männern. In ähnlicher Weise können solche Unterschiede bei Infektionskrankheiten wie HIV und Influenza beobachtet werden. Wie bei Herzinfarkt kann die Kenntnis geschlechtsspezifischer Beschwerden die korrekte und rechtzeitige Identifizierung von COVID-19-Patient:innen unterstützen. Geschlechtsunterschiede im Krankheitsbild von COVID-19 wurden bisher jedoch kaum untersucht. In einer unveröffentlichten Studie mit Daten aus der Lean European Open Survey zur Kohorte von SARS-CoV-2-infizierten Patienten (LEOSS) haben wir geschlechtsspezifische Unterschiede im klinischen Bild von COVID-19 festgestellt. Diese Ergebnisse möchten wir mit Daten aus der NAPKON-Studie bestätigen.

Antragsteller: Hans Christian Stubbe, Ludwig-Maximilian Universität Klinikum, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München

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HAP Intensivmedizin Juni 2022 SÜP

Untersuchung der Wirkung eingesetzter Kortisontherapien bei COVID-19 Patient:innen und Möglichkeiten gezielterer Therapiesteuerung

Titel der Studie: Investigation of the effect of cortisone therapies used in COVID-19 patients and possibilities for targeted therapy

Untersuchung der Wirkung eingesetzter Kortisontherapien bei COVID-19 Patient:innen und Möglichkeiten gezielterer Therapiesteuerung

Was wird untersucht?

Glucocorticoide, wie Dexamethason und Hydrocortison, besitzen einen hohen nachgewiesenen
Nutzen in der Behandlung O2 –pflichtiger oder beatmeter Patient:innen mit COVID-19. Welches
Glucocorticoid jedoch in der jeweiligen spezifischen klinischen Situation das optimale ist, bleibt
weiter Gegenstand der Forschung. Das Forschungsvorhaben soll daher erfassen, welche
Charakteristiken die Glucocorticoid-Therapien bei Patient:innen der NAPKON-Kohorten bislang
aufwiesen und mit welchem klinischen Outcome dieses verbunden waren. Dabei liegt das Augenmerk auf dem Typ des Glucocorticoids, der Dosierung, sowie dem Einsatzzeitpunkt und
der Therapiedauer. Weiterhin soll eruiert werden, ob mit Hilfe spezifischer prognostischer
Biomarker eine Vorhersage der Therapiewirksamkeit und des optimalen Einsatzzeitpunktes von
Glucocorticoiden möglich ist. Dies kann eine personalisierten Therapie von Patient:innen mit
COVID-19 ermöglichen, welche mit einer Verbesserung des Therapieerfolgs und Verringerung
von Nebenwirkungen einher geht. 

Antragsteller: Sebastian Hottenrott, Universitätsklinikum Würzburg, Klinik und Poliklinik für Anästhesie, Intensivmedizin, Notfallmedizin und Schmerztherapie, Würzburg

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HAP September 2022 SÜP Virologie

Korrelation der Prävalenz von Virämie in SARS-CoV-2 Patient:innen mit relevanten klinischen Parametern in der NAPKON-Kohorte

Titel der Studie: Correlating the prevalence of viremia in SARS-CoV-2 patients with relevant clinical parameters

Korrelation der Prävalenz von Virämie in SARS-CoV-2 Patient:innen mit relevanten klinischen Parametern in der NAPKON-Kohorte

Was wird untersucht?

Virämie korreliert bei SARS-CoV-2 mit der Schwere des COVID-19 Verlaufs, wobei vorallem Immunsupprimierte und Patient:innen mit Komorbiditäten vulnerable Gruppen darstellen. Daten aus kleineren Studien zeigten, dass eine SARS-CoV-2 Virämie in Patient:innen mit asymptomatischen oder milden Verläufen nur selten detektiert werden konnte, so dass eine Übertragung z. B. bei zeitgleicher Blutspende als sehr unwahrscheinlich gilt. Es fehlen jedoch Analysen von größeren Populationen. Die Seren der NAPKON-Kohorten wurden mittels PCR auf eine SARS-CoV-2 Virämie getestet. In dieser Studie sollen diese virologischen Befunde mit Variablen der Datensets korreliert werden, um nach wie vor offene klinische Fragen zu beantworten wie:

  • Wie hoch ist die Prävalenz und Dauer einer Virämie?
  • Wie korreliert der Nachweis einer Virämie mit den Symptomen, Ko-Infektionen, Komorbiditäten und der Einnahme von Medikamenten?
  • Welche Rolle spielen der Impfstatus und die Höhe der neutralisierenden Antikörper?
  • Ist eine Virämie ein Risikofaktor für Long/Post-COVID?
  • Gibt es Unterschiede in der Häufigkeit einer Virämie abhängig von der Infektion mit bestimmten SARS-CoV-2 Varianten?

Antragstellerin: Prof. Sandra Ciesek, Johann Wolfgang Goethe-Universität, Institut für Medizinische Virologie, Frankfurt am Main

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HAP Intensivmedizin Januar 2022 POP SÜP

Einfluss genetischer Varianten auf Erkrankungsschwere und Verlauf bei COVID-19

Titel der Studie: impact of genetic variants on severity and course of COVID-19

Einfluss genetischer Varianten auf Erkrankungsschwere und Verlauf bei COVID-19

Was wird untersucht?

Die COVID-19-Erkrankung zeigt bei vielen Menschen einen auffällig unterschiedlichen Krankheitsverlauf. Dieses Phänomen ist nur teilweise durch Alter oder Vorerkrankungen zu erklären. Daher liegt die Vermutung nahe, dass auch genetische Faktoren eine Rolle spielen. Bei vielen Menschen finden sich kleine Veränderungen der Gene. Diese genetischen Varianten könnten dafür verantwortlich sein, dass Patientinnen und Patienten mit COVID-19 diese Erkrankung mehr oder weniger gut tolerieren. Durch modernste Genanalysen können wir aus sehr geringen Mengen Ihres gespendeten Blutes oder anderer biologischer Proben diese genetischen Varianten untersuchen und mit Ihrem Krankheitsverlauf in Verbindung bringen. Wir erhoffen uns davon, dass wir neben Alter und Vorerkrankungen noch weitere Risikofaktoren für schwere Krankheitsverläufe finden und somit in Zukunft Risikopatienten frühzeitig erkennen können. Bei den geplanten Analysen werden wir Ihre Proben nur auf einzelne genetische Varianten untersuchen, die in Zusammenhang mit schwerem Lungenversagen und Blutgerinnselbildung stehen. Darüber hinaus erfolgt keine genetische Diagnostik zur Vorhersage zukünftig auftretender Erkrankungen.

Antragsteller: Prof. Simon Thomas Schäfer, LMU Klinikum München, Klinik für Anästhesiologie, München

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Dezember 2021 HAP Immunologie und Autoimmunität Intensivmedizin

Phänotypische Charakterisierung und metabolische Analysen von Immunzellen im Verlauf einer COVID-19 Infektion

Titel der Studie: phenotypic characterization and metabolic analysis of immune cells during a Covid-19 infection

Phänotypische Charakterisierung und metabolische Analysen von Immunzellen im Verlauf einer COVID-19 Infektion

Was wird untersucht?

Schwere Verläufe sytemischer Infektionen, wie beispielsweise der bakteriellen Sepsis, sind regelhaft mit einer Beeinträchtigung der angeborenen sowie adaptiven Immunantwort assoziiert. Während ein metabolisches „Reprogramming“ von Immunzellen für bakterielle Bestandteile nachgewiesen werden konnte, sind die Effekte viraler Pathogenitätsfaktoren auf den Immunzellmetabolismus bisher kaum untersucht. Insbesondere die Vermeidung einer Immunparalyse, der Erhalt der Homöostase der Energiegewinnung und eine suffiziente Immunzelldifferenzierung und –funktion sind relevant für das Outcome vieler pathogen assoziierter Erkrankungen. Zahlreiche Faktoren beeinflussen über s.g. pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) den Energiestoffwechsel von Immunzellen. Entsprechende Toll-like Rezeptoren (TLR) konnten auf zahlreichen Immunzellen einschließlich dendritischer Zellen, Makrophagen/Monozyten sowie T-Zellen nachgewiesen werden. Ziel dieses Vorhabens ist eine Phänotypisierung und Analyse der Immunzellfunktion auch und insbesondere im Hinblick auf metabolische Veränderungen im Rahmen einer SARS-CoV-2 Infektion bei verschiedenen Schweregraden und zu verschiedenen Zeitpunkten der Erkrankung. Weiterhin sollen mittels Single-Zell-Analyse Verfahren potentielle therapeutische Angriffspunkte identifiziert werden.

Antragstellerin: Dr. Kerstin Hoppe, Universitätsklinikum Würzburg, Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin und Schmerztherapie, Würzburg

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Epidemiologie und Public Health HAP Juli 2022 POP SÜP

Untersuchung von Datenqualität in klinisch epidemiologischen Studien

Titel der Studie: Evaluation of data quality in clinical epidemiological studies

Untersuchung von Datenqualität in klinisch epidemiologischen Studien

Was wird untersucht?

Die Datenqualität spielt eine wichtige Rolle, wenn es darum geht, gültige Antworten auf klinisch-epidemiologische Forschungsfragen zu geben.  Bislang gibt es nur wenige Regelwerke zur Datenqualität, die sich auf Kohortenstudien konzentrieren. Empirische Studien zur Wirksamkeit und Effizienz verschiedener Qualitätssicherungsmaßnahmen mit dem Ziel der Verbesserung der Datenqualität werden in epidemiologischen Studien noch selten umgesetzt und durchgeführt. Insbesondere wurde das tatsächliche Ausmaß der Datenqualitätsverbesserung als Effekt definierter Maßnahmen und Instrumente anhand von Datenqualitätsindikatoren überprüft. Darüber hinaus fehlen Untersuchungen inwieweit die Verbesserungen durch solche Maßnahmen den Aufwand für ihre Umsetzung rechtfertigen. Weiterhin ist unklar, wie sich solche Datenqualitätsmaßnahmen und die Datenqualität selbst auf Schlussfolgerungen aus spezifischen Anwendungen statistischer epidemiologischer Methoden auswirken. Ziel dieser Arbeit ist eine vergleichende Bewertung aktueller Datenqualitätskonzepte und Maßnahmen für klinisch-epidemiologische Längsschnittstudien mit NAPKON als Anwendungsfall. Untersucht werden die Charakteristika der implementierten Datenqualitätsmaßnahmen und die Auswirkungen auf die Datenqualität und deren Indikatoren, die Anwendbarkeit statistischer Analysemodelle und deren Validität.

Antragstellerin: Olga Miljukov, Universitätsklinikum Würzburg

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HAP März 2022 Pneumologie

Charakterisierung der molekularen Signatur von COVID-19 Patient:innen unter immunmodulatorischer Therapie mit Dexamethason oder Baricitinib

Titel der Studie: Molecular Phenotypes of COVID-19 Patients undergoing immunomodulatory treatment with Dexamethasone or Baricitinib

Charakterisierung der molekularen Signatur von COVID-19 Patient:innen unter immunmodulatorischer Therapie mit Dexamethason oder Baricitinib

Was wird untersucht?

In der ersten Welle der COVID-19 Pandemie standen keine COVID-19 spezifischen Therapieoptionen zur Verfügung. Proben Therapie-naiver Patient:innen wurden im Rahmen der Pa-COVID-19-Studie mittels verschiedener Analysemethoden (Einzelzellanalyse, Massenzytometrie) untersucht. Dabei zeigten sich je nach Krankheitsschwere und -verlauf spezifische molekulare Signaturen. Die Behandlung von COVID-19 mit Dexamethason zeigt bei sauerstoffpflichtigen Patient:innen einen Überlebensvorteil. Baricitinib scheint die Notwendigkeit zur invasiven Beatmung und Sterblichkeit zu reduzieren. Beide Wirkstoffe werden aktuell in der stationären Therapie empfohlen. Die Wirkmechanismen bei COVID-19, insbesondere von Dexamethason, sind wenig erforscht. Ziel des Projektes ist den klinisch relevanten Effekt der Behandlung auf molekularer Ebene zu verstehen. Mit diesen Daten könnten sich neue Therapieansätze ergeben und Patient:innen mit Risiko für Nichtansprechen auf eine Therapie frühzeitig identifiziert werden.

Antragsteller: PD Dr. Florian Kurth, Charité-Universitätsmedizin, Medizinische Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie, Berlin

Fachbereich: HAP, März 2022, Pneumologie